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Tout à propos de la drogue, en direct, par DR ANTHONY MELVIN CRASTO, Worlddrugtracker, des millions Aider, 9 millions de hits sur google, les limites de poussée, 2,5 lakh ainsi que les connexions à travers le monde, 10 lakh ainsi VUES sur ce blog dans 211 pays, Les opinions exprimées sont mon personnel et en aucun cas suggérer les points de vue de l'organisme professionnel ou l'entreprise que je représente, utiliser CTRL + ET CLÉ POUR AGRANDIR BLOG VIEW Tagged avec GRANISÉTRON N-méthyl-1 - ((1 R, 3 R, 5 S) -9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-3-yl) -1 H - indazole-3-carboxamide Nausées et vomissements, traitement de, neurologiques Médicaments, 5-HT3 Antagonistes 107007-99-8 109889-09-0 chlorhydrate (base libre) AB-1001 ALM-101 BRL-43694 Inno-P08002 SP-01 SyB D-0701 SyB L-0701 SyB-0701 TRG Chugai (Proprietary), Roche (Proprietary), GlaxoSmithKline (Originator) Granisétron est un sérotonine 5-HT 3 antagoniste du récepteur utilisé comme un antiémétique pour traiter les nausées et les vomissements après une chimiothérapie. Son principal effet est de réduire l'activité du nerf vague. qui est un nerf qui active le centre du vomissement dans le bulbe rachidien. Il n'a pas beaucoup d'effet sur les vomissements en raison de la cinétose. Ce médicament n'a pas d'effet sur les récepteurs de la dopamine ou muscariniques. chlorhydrate de granisétron est un médicament anti-émétique, utilisé pour le traitement ou la prophylaxie des vomissements et des nausées post-opératoires et des vomissements. chlorhydrate de granisétron est commerTadalafilé sous le nom commercial Kytril comme solution injectable ainsi que des comprimés. Le nom chimique du granisétron est le N - (endo-9-méthyl-9- azabicyclo [3.3.2] non-3-yl) - l-méthylindazole-3-carboxamide et il est représenté par la formule structurale suivante: Granisétron est habituellement administré sous forme de sel de chlorhydrate pour soulager les symptômes de nausée et de vomissements chez les patients atteints de cancer. Récemment, le US Food and Drug Administration (FDA) a accepté une drogue nouvelle (IND) expérimental pour le patch transdermique de granisétron, Sancuso ™, pour la prévention des nausées induites par la chimiothérapie et les vomissements (NVIC). Le Sancuso ™ Phase I I iStudy est actuellement en cours en Europe et aux États-Unis En règle générale, une forme non-orale, comme patch transdermique utilise la base de granisétron en tant qu'ingrédient actif. La préparation de la base de granisétron est décrit dans le brevet US n ° 6,268,498 sans se référer aux caractéristiques de l'état solide de granisétron. La préparation de la base de granisétron est décrite plus en détail dans l'exemple 3 du brevet US n ° 7,071,209 (ci-après le brevet 209 est silencieuse à l'égard de l'état solide de la base de granisétron ainsi que de l'état solide du sel de chlorhydrate, Granisétron a été développé par des chimistes qui travaillent à la société britannique de drogue Beecham autour de 1988 et est disponible sous forme générique. Il est produit byRoche Laboratories sous le nom commercial Kytril. Le médicament a été approuvé au Royaume-Uni en 1991 et aux Etats-Unis en 1994 par la FDA. Un patch granisétron transdermique avec le nom commercial Sancuso a été approuvé par la FDA américaine le 12 Septembre, 2008. [1] Sancuso est fabriqué par ProStrakan, Inc. une société pharmaceutique basée à Bedminster, New Jersey, dont le siège mondial en Ecosse. Le granisétron est métabolisé lentement par le foie, ce qui lui donne une demi-vie plus longue que la moyenne. Une dose dure habituellement de 4 à 9 heures et est habituellement administré une ou deux fois par jour. Ce médicament est éliminé de l'organisme par le foie et les reins. chlorhydrate de granisétron est un antagoniste 5-HT3 qui a été lancé en 1991 à Roche pour le traitement oral des nausées. Des études précliniques démontrent que, dans la liaison aux récepteurs 5-HT3, des blocs de granisétron de stimulation de la sérotonine et des vomissements ultérieurs après les stimuli émétiques tels que le cisplatine. En 2008, la FDA a approuvé un timbre transdermique a été obtenu par ProStrakan pour la prophylaxie de la chimio-induite nausées / vomissements. Le lancement commercial a eu lieu la même année. Cette formulation a été déposée pour approbation dans le E. Ü. pour la prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie. UE. approbation a été obtenue en 2012. En 2013, le lancement a eu lieu en Royaume-Uni. En 2011, Chugai Pharmaceutical a reçu l'approbation au Japon pour la prévention des nausées et des vomissements associés à l'administration de l'agent antinéoplasique et la radiothérapie. Traductionnelle de recherche a mis au point une formulation intranasale qui est en phase de développement préclinique. Acrux a également étudié un système transdermique à dose mesurée propriétaire, mais des rapports d'étape sur cette formulation ne sont pas actuellement disponibles. formulations actuellement commerTadalafilées comprennent une solution orale, des comprimés pelliculés, des injections et des sachets. Sciences BioDelivery développe une formulation de chlorhydrate de granisétron en utilisant sa technologie de film technologie (bioérodable mucoadhésif) BEMA. Almac développe le composé dans I des études cliniques de phase pour la prévention de la chimio-induite nausées / vomissements. Il peut être utilisé pour la chimiothérapie nausées et des vomissements induite par et semble fonctionner sur le même que celui ondansetron. [2] Un certain nombre de médicaments, y compris le granisétron semble être efficace dans le contrôle des nausées post-opératoires et les vomissements postopératoires (NVPO). [3] On ne sait pas si elle est meilleure ou pire que d'autres agents comme le dropéridol. métoclopramide. ondansétron ou cyclizine. [3] Son efficacité a également été remise en question avec une recherche du Dr Yoshitaka Fujii ayant 12 articles publiés à ce sujet dans le Journal canadien d'anesthésie escamotée. Cinq autres articles dans le même journal sur le même médicament par le Dr Fujii sont considérés comme une période indéterminée. Est une thérapie possible pour les nausées et les vomissements dus à la maladie médicale aiguë ou chronique ou gastro-entérite aiguë Le traitement du syndrome de vomissements cycliques bien qu'il n'y a pas d'essais officiels pour confirmer l'efficacité. Granisétron est un médicament bien toléré avec peu d'effets secondaires. Maux de tête, des étourdissements, et la constipation sont les effets secondaires les plus fréquemment rapportés associés à son utilisation. Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses significatives rapportées avec ce système P450 médicaments cytochrome et il a peu d'effet sur le métabolisme d'autres médicaments ventilées par ce système. APF530 A New Drug Application (NDA) pour APF530, une forme soutenue-livraison de granisétron, a été accepté en Octobre 2012. [4] APF530 sera ciblé comme anantiemetic. vers les patients subissant une radiothérapie et la chimiothérapie. APF530 contient l'antagoniste 5-HT3, granisétron, formulée dans les Companys propriétaire __gVirt_NP_NN_NNPS<__ système de délivrance de médicaments Biochronomer ™, ce qui permet des niveaux thérapeutiques de médicaments à être conservés pendant cinq jours avec une injection sous-cutanée unique. Initialement développé chez GlaxoSmithKline, le chlorhydrate de granisétron a été cédée en Septembre 2000 octroyant Roche droits mondiaux de la drogue. À l'heure actuelle, le granisétron est distribué par Roche en France, Italie, Afrique du Sud, le R. U. et aux États-Unis et au Japon par la filiale Roches Chugai. En 2007, un accord de licence a été signé entre LG Life Sciences et ProStrakan en Corée. En 2008, le produit a été autorisé à JapanBridge par ProStrakan pour le développement et la commerTadalafilation en Asie pour la prophylaxie des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie. Un accord de licence supplémentaire a été faite en 2008 accordant des droits Paladin à granisétron timbres transdermiques pour le traitement des nausées. En 2010, le chlorhydrate de granisétron à libération prolongée patchs transdermiques ont été autorisés à Kyowa Hakko Kirin par Solasia Pharma à Taiwan, Hong Kong, Singapour et la Malaisie pour la prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie. Solasia conserve tous les droits au Japon et en Chine. Kytril site Web Sancuso site Web KYTRIL Tablets et KYTRIL Solution orale contiennent du chlorhydrate de granisétron, un antinauséeux et antiémétique. Chimiquement, il est endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -1-méthyl-1 H-indazole-3-carboxamide avec un poids moléculaire de 348,9 (312,4 base libre) . Sa formule empirique est C18H24N4O • HCl, tandis que sa structure chimique est la suivante: chlorhydrate de granisétron est un blanc à blanc cassé solide qui est facilement soluble dans l'eau et une solution saline normale à 20 ° C. PRNewswire. La FDA approuve Sancuso, le premier et le seul Patch pour prévenir les nausées et vomissements dans le cancer patients subissant une chimiothérapie. 12 septembre 2008. Billio, A; Morello, E; Clarke, MJ (2010 20 janvier). . La base de données Cochrane des revues systématiques (1): CD006272.PMID 20091591. Carlisle, JB; Stevenson, CA (2006 19 juillet). . La base de données Cochrane des revues systématiques (3): CD004125. PMID 16856030. Drogues A. P. Pharma annonce action PDUFA date pour APF530 New Drug application Resoumission. 16 octobre 2012. Drugs Fut 1989, 14 (9): 875 5-hydroxytryptamine (5-HT3) des antagonistes des récepteurs. 1. Les dérivés de l'acide indazole et indolizine-3-carboxylique J Med Chem 1990, 33 (7): 1924 US 4886808 US 5034398 le chlorhydrate de granisétron de formule (I). Plus particulièrement, cette invention se rapporte à la préparation de chlorhydrate de granisétron à l'aide de la méthylisobutylcétone (MIBK) en tant que solvant unique en présence d'une base organique telle que la triéthylamine. le chlorhydrate de granisétron qui est chimiquement connu sous le nom d'endo-l-méthyl-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) - lH-indazole-3-carboxamide, monochlorhydrate est un 5-HT (5 - hydroxy tryptamine) antagoniste, et a la formule structurelle suivante: le chlorhydrate de granisétron est utile comme antiémétique et commerTadalafilé sous le nom Kytril par Roche. Le document EP-A-0200444 fournit certains antagonistes des récepteurs 5-HT (5-hydroxytryptamine), qui sont décrits comme possédant un certain nombre d'utilités thérapeutiques, entre autres, la prévention des vomissements après l'administration d'agents cytotoxiques. Le composé décrit dans l'exemple 6 est endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) - l-méthylindazole-3-carboxamide, et ce composé a été attribué à la DCI granisétron. Le document EP-A-0200444 décrit également que granisétron peut être préparé en faisant réagir le chlorure de l'acide l-méthylindazole-3-carboxylique avec l'endo-3-amino-9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonane. EP 748321 revendique un procédé de préparation de granisetron ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le procédé comprend la condensation du composé de formule (3) et (4) suivie d'une déprotection du composé intermédiaire de structure (2) pour obtenir le granisétron ou la formation éventuelle d'un sel pharmaceutiquement accepté de granisétron. Le schéma est présenté ci-dessous dans laquelle Q est un groupe labile déplaçable par une amine secondaire dans laquelle R peut être représenté par un groupe benzyle, un groupe benzyle substitué par un ou plusieurs chloro, un groupe alkyle ou alcoxy, t-butyle, un groupe allyle ou un t-butyldimethylsilylgroup. US Pat. No. 6,268,498 décrit un autre procédé pour la préparation Granisétron, par cyclisation d'un composé préalablement méthylé de formule (C), qui est illustré ci-dessous. Il convient de noter que la méthylation avant la cyclisation est effectuée avec de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle comme décrit dans l'exemple 1 (b) dudit brevet. Cependant, les conditions de cyclisation appliquées à ce que le composé de formule (C) peuvent faciliter déméthylation du indazole du granisétron ainsi obtenu. Ainsi, par exemple, dans les exemples 2 et 3 de ce brevet décrit la réaction de cyclisation, mais, bien que dans l'exemple 2, la réaction conduit à granisétron, dans l'exemple 3, lorsque le temps de réaction est augmentée dans les mêmes conditions, quantitativement déméthylé granisétron est fourni. Le temps de réaction a donc une considération influence sur les valeurs de rendement dans la deuxième étape du processus qui se trouve dans la cyclisation, étant donné que le granisétron fourni par ce procédé contient comme impureté des quantités importantes de déméthylé granisétron, qui devront être ré-méthylé dans une étape supplémentaire. (C) ES 2124162 brevet décrit un procédé pour la préparation du granisétron ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant la réaction de l-méthylindazole-3-carboxamide de formule (A) avec le 9-méthyl-9-azabicyclononane de formule (B) (L = halogène, OMs, OTs;. halogène = esp Cl, Br; Ms = SO 2 Me; Ts = SO 2 C 6 H 4 Me 4). Ainsi, l-méthylindazole-3-carboxamide dans du tétrahydrofuranne (THF) contenant tétraméthyléthylènediamine est traitée avec du BuLi dans l'hexane, suivie par l'addition d'endo-3- (mésyloxy) -9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonane chlorhydrate de (L = OMs) pour donner le composé du titre à savoir granisétron le schéma est représenté ci-dessous: (A) (B) GRANISÉTRON Comme il est indiqué ci-dessus aucune des références de l'art antérieur divulgué ou revendiqué l'utilisation de la méthyl isobutyl cétone (MIBK) comme un seul solvant en présence d'un Λ organique base telle que la triéthylamine pour la préparation d'un composé de formule (I), d'où nous avons concentré nos recherches pour développer un procédé amélioré et efficace pour la préparation du composé de formule (I) en un bon rendement important et une grande pureté. La synthèse de granisétron a été signalé: la réaction de l'acide 1-méthylindazole-3-carboxylique (I) avec du chlorure d'oxalyle et du DMF dans du dichlorométhane donne le chlorure de 1-méthylindazole-3-carbonyle (II), qui est ensuite condensé avec de l'endo-9 méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-3-amine (III) au moyen de la triéthylamine dans le dichlorométhane. AU 8656579; EP 0200444; EP 0223385; EP 0498466; ES 8707948; JP 1986275276; JP 1993194508; US 4886808; US 5034398 Exemple (1) Préparation du chlorhydrate de granisétron 10OmL de la méthylisobutylcétone (MIBK), 8,6 g de triéthylamine et de 1- 1OG acide indazole-3-carboxylique de méthyle ont été placés dans un 25OmL RBF. La masse réactionnelle a été agitée et traitée avec 7,4 g de chloroformiate d'éthyle à 0 ° C à O (-) 5 0 ° C pour obtenir un anhydride mixte, puis condensé avec 8,75 g d'endo-9-méthyl-9-azabicycolo [3.3.1 ] nonane-3-amine et on a agité la masse réactionnelle jusqu'à la fin de la réaction. On ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'eau ont été ajoutés, la couche organique a été séparée et distillée à 8 volumes de MIBK, on refroidit la masse réactionnelle et on la traite avec 10,3 g d'IPA / HC1 ( 20%) pour obtenir 1OG de granisétron chlorhydrate. Exemple (2) Préparation de la base de granisétron 75OmL de la méthylisobutylcétone, 4Og de triéthylamine et 5Og de 1-méthyl de l'acide indazole-3-carboxylique ont été placés dans un RBF 2L. La masse réactionnelle a été agitée et traitée avec 34 g de chloroformiate d'éthyle à 20 ° C à 25 ° C pour obtenir un anhydride mixte, puis condensé avec 48 g d'endo-9-méthyl-9-azabicycolo [3.3.1] nonane-3- amine et on a agité la masse réactionnelle jusqu'à la fin de la réaction. On ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'eau ont été ajoutés et la couche organique a été séparée, lavée avec du carbonate de sodium à 5% (50OmL) solution et distillé la couche organique pour obtenir granisétron freebase avec une pureté HPLC 99,91%. Exemple (2 a) Préparation du chlorhydrate de granisétron 1OG de granisétron freebase, 10OmL de méthanol ont été placés dans 250 ml RBF et chauffé la masse réactionnelle à 40 0 C à 55 0 C pour obtenir une solution claire. La solution limpide a été filtrée et traitée avec 3,5 g d'acide chlorhydrique concentré (36%) et on dilue la masse réactionnelle avec 20OmL de MIBK, on chauffe la masse réactionnelle à 60 0 ° C à 65 ° C et on distille la masse réactionnelle jusqu'à 10 à 12, volumes. La masse réactionnelle a été refroidie et isolée 1OG de chlorhydrate de granisétron avec une pureté HPLC de 99,91%. Exemple 3: Préparation de l'endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3. L] non-3-yl) indazole-3-carboxamide. Une solution de 2- (N-methylbenzylidenehydrazino) [endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl)] - α-oxophenyl - carboxamide (0,536 g) dans du methanol (8 ml ) a été traitée avec de l'acide chlorhydrique 2N (0,4 ml) à température ambiante. Un changement de couleur rapide de l'orange au vert a été observé. On a agité la solution pendant 24 heures puis évaporée à l'donner le produit brut endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) indazole-3-carboxamide (0.630g). Exemple 4: Préparation de l'endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) - l-3-methylindazole - cjχboxamide (granisétron). L'hydrure de sodium (72 mg, dispersion à 60% dans l'huile) a été ajouté à une solution de N - endo - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3. l] non-3-yl) indazole-3-carboxamide (0.130g ) dans du tétrahydrofuranne anhydre (3,0 ml) sous azote à -50 ° C. La solution résultante a été réchauffée à température ambiante pendant 20 minutes puis refroidi à -40 ° C et traitée avec de l'iodure de méthyle (0,015 ml). Au bout de 3 heures à la chambre d'analyse HPLC a montré une conversion complète température de l'endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) - l-méthyl-indazole-3-carboxamide. L'eau (10 ml) a été ajouté et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). Les extraits ont été séchés (MgSÛ4) ^ évaporé pour donner l'endo-N - (9-méthyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) - l - méthylindazole-3-carboxamide 50 mg (41%). SM 313 (M + H) +. Partagez cet article:
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